标题：骨髓龛微环境物理特性对造血干祖细胞命运的体外调控作用及机制研究
英文标题：The effect and mechanism of bone marrow niche physical properties on fate regulation of hematopoietic stem/progenitor cells
作者：张盼
指导教师：杨慧
培养单位：生命学院
学科：生物医学工程
读博寄语：在心里种花，人生才不会荒芜，生活不会亏待任何一个心中有光、全力奔跑的人。
研究内容
造血干细胞因其自我更新和向所有功能性血细胞分化的独特潜能，在干细胞移植领域具有巨大的应用前景。针对临床上的血液系统恶性肿瘤，使用来自脐带血或骨髓的造血干移植是帮助患者重建免疫系统的主要策略，但是，脐带血或骨髓中的干细胞剂量非常有限。造血干细胞在离体培养过程中，由于脱离了骨髓微环境（图1），其干性难以维持，且分化方向难以控制，如何在不影响细胞干性的情况下使其大量扩增，或在体外控制其分化方向以产生足够的功能性免疫细胞，是该领域研究中面临的主要挑战。骨髓微环境的物理力学特性，例如基质刚度呈现不均一性，不同分化状态的造血干祖细胞分布于不同的髓龛组织部位，在造血过程中承担不同的责任。然而，骨髓物理微环境调控造血干祖细胞命运的具体规律及机制仍有待阐释。
图1 骨髓微环境内部多种理化信号与造血干细胞相互作用
因此，借鉴骨髓龛的物理微环境特征，我们构建了具有不同物理特性（基质刚度、空间维度）的二维及三维水凝胶支架，旨在明确物理微环境对造血干祖细胞干性维持、增殖活力及多向分化的具体调控规律，并进一步探究干祖细胞在不同物理微环境内部的亚群异质性、物理微环境调控下的细胞分化轨迹和参与干细胞命运调控的分子图谱，为实现造血干祖细胞的体外增殖和定向分化奠定理论基础，提供技术策略（图2 图3）。本项目由杨慧教授指导，依托教育部“空天特殊环境生物诊疗与防护技术装备”工程研究中心、国防科工委“空间生物实验模拟技术”重点实验室、西北工业大学“特殊环境生物力学与医学工程研究中心”进行，并受到西北工业大学博士论文创新基金CX202058资助。
图2 骨髓物理微环境的模拟构建
图3 三维水凝胶物理微环境促进多种造血细胞亚群的分化
主要创新点
1.项目利用天然材料构建的三维培养支架，在物理特性上（基质刚度/维度）模拟骨髓微环境，从物理角度探索软髓质力学特性对造血干祖细胞命运的调控规律，是研究细胞微环境的理想微组织模型。
2.项目采取的单细胞测序技术，从单细胞转录组水平进一步明确了不同物理微环境下细胞的异质性、分化轨迹和交流模式，以及细胞响应微环境特有的“力学-生物学耦合”机制。
3.三维微环境中的信号通路与造血干谱系特化研究还处于初级阶段。项目揭示了物理微环境与髓-巨噬谱系特化的关系，生物力学与生物信息学的结合为克服干细胞的临床应用瓶颈提供了技术依据。
代表性创新成果
发表相关SCI论文3篇，申请相关专利2项，具体如下：
[1] 3D collagen matrices modulate the transcriptional trajectory of bone marrow hematopoietic progenitors into macrophage lineage commitment[J]. Bioactive Materials, 2022, 10:255-268. (IF:18.9, SCI, 一区)
[2] Single-cell RNA sequencing to track novel perspectives in HSC heterogeneity[J]. Stem cell research & therapy, 2022, 13(1):39. doi: 10.1186/s13287-022-02718-1. (IF:7.5, SCI, 二区)
[3] The physical microenvironment of hematopoietic stem cells and its emerging roles in engineering applications[J]. Stem cell research & therapy, 2019, 10(1):327. (IF:7.5, SCI, 二区)
[4]造血干细胞体外 3D水凝胶培养体系及其构建方法 [P].中国专利 : 202110669911.3, 2021-09-21.
[5]复合水凝胶的制备方法及细胞微环境仿生体系构建方法 [P].中国专利 : 202110669969.8, 2021-09-10.
官方微信公众号 